Questions et réponses

Quand hospitaliser un drépanocytaire

Prise en charge d'un enfant drépanocytaire

Informations aux parents sur la greffe de moelle


Quand hospitaliser un enfant drépanocytaire ?

1.  Situation du problème

2.  Quand hospitaliser un enfant drépanocytaire ?

a.   En cas de fièvre > 38°5 ++

b.   En cas de gastro-entérite aigue

c.   En cas de pneumopathie

d.   En cas d’accentuation nette de l’anémie

e.   Devant un accident neurologique

f.   En cas de douleurs intenses ou prolongées > 48h

g.   Le priapisme

 

 

1.        Situation du problème

La drépanocytose est actuellement la maladie génétique la plus fréquemment dépistée en France : 300 enfants atteints de syndrome drépanocytaire majeur (SS, SC ou Sbthal) naissent  chaque année dont 170 environ en Ile de France. La mutation ponctuelle du gène b est responsable du remplacement de l’hémoglobine normale A (a2b2) par l’hémoglobine S (a2bS2) qui a pour particularité de polymériser en cas d’hypoxie, d’acidose et de déshydratation. Ceci rigidifie le globule rouge qui se déforme en « faucille » et obstrue les petits vaisseaux : ce phénomène explique les crises douloureuses générées par l’hypoxie tissulaire. La rate qui possède les vaisseaux les plus petits est particulièrement le siège d’obstructions vasculaires à l’origine des crises de « séquestration splénique » et de l’asplénie fonctionnelle progressive qui s’installe dès les premiers mois de vie et explique le risque infectieux majeur chez ces enfants vis à vis en particulier des germes encapsulés tels que les Pneumocoques, l’Hémophilus mais aussi les Salmonelles.

 

  1. Quand hospitaliser un enfant drépanocytaire ?

 

  1. En cas de fièvre > 38°5 ++

L’expérience a montré que chez ces enfants avec asplénie fonctionnelle et défaut de la voie alterne du complément, il convenait de ne pas se « fier à leur bonne mine » et que seule une attitude systématique permettait d’éviter les catastrophes. Les mesures préventives que sont la vaccination anti-pneumoccique par Prévenar puis Pneumo 23 et la pénicillinothérapie orale bien qu’indispensables ne préviennent pas complètement le risque des pneumococcies foudroyantes.

Aussi, tout enfant drépanocytaire fébrile > 38°5 doit être adressé aux urgences hospitalières pour y être examiné, prélevé (Hémoculture, bilan sanguin…) et traité par antibiothérapie IV (Ceftriaxone) et surveillé au minimum 3h après antibiothérapie (recommandations ANAES 1-2005).

Il devra être ensuite gardé en hospitalisation en présence d’un seul des critères suivants : âge < 3 ans, altération EG, fièvre > 40°, foyer radiologique pulmonaire, SaO2 < 95%, hyperleucocytose > 30000/ml, leucopénie < 5000, thrombopénie < 150000 plaquettes, Hb< 6g/dl.

Ceux n’ayant aucun de ces critères pourront éventuellement retourner au domicile mais être revus aux urgences le lendemain pour un nouveau bilan et y recevoir une 2ème injection de Ceftriaxone

 

  1. En cas de gastro-entérite aigue

L’association diarrhée-vomissements risquant chez le drépanocytaire par le biais de la déshydratation de déclencher des phénomènes vaso-occlusifs graves doit faire entreprendre facilement une réhydratation IV.

 

  1. En cas de pneumopathie

L’hypoxie étant le facteur déclenchant principal des complications, les enfants drépanocytaires atteints de pneumopathies devront être hospitalisés pour surveillance, antibiothérapie (amoxicilline ou ceftriaxone et macrolides) et oxygénothérapie adaptées. L’indication éventuelle d’une transfusion ou d’un échange devront être discutés

 

 

 

  1. En cas d’accentuation nette de l’anémie

L’anémie chronique du drépanocytaire de 7-8g/dl est bien supportée mais il convient de savoir détecter les accentuations de l’anémie < 6g/dl nécessitant une hospitalisation pour transfusion. Chez ces enfants de peau noire, il faut être très attentifs à la couleur des conjonctives et savoir craindre l’anémie devant une apathie, une anorexie….Le bon réflexe est alors de palper la rate, une augmentation de volume de celle-ci devant faire évoquer la crise de séquestration splénique +++ qui est une urgence vitale et impose une transfusion. Une 2ème cause d’accentuation de l’anémie est liée à l’infection à Parvovirus par l’érythroblastopénie de 8 jours qu’elle entraîne. Enfin une accentuation de l’hémolyse peut être observée à tout moment chez le drépanocytaire en « crise » et nécessiter en cas de déglobulisation de 2g/dl environ une transfusion.

 

  1. Devant un accident neurologique

10 à 15% des enfants drépanocytaires SS sont à risque de vasculopathie cérébrale des gros vaisseaux pouvant être responsable de la survenue d’accidents vasculaires cérébraux cliniques se manifestant par une hémiparésie ou  une aphasie associées ou non à des convulsions. Ce risque concerne tout particulièrement les jeunes enfants de 3 à 8 ans. Ces accidents vasculaires cérébraux imposent bien évidemment l’hospitalisation en urgence pour effectuer un bilan étiologique urgent (scanner pour éliminer un accident hémorragique nécessitant un éventuel traitement neurochirurgical) et un traitement par transfusion/échange visant à abaisser le taux d’HbS < 30%.

Fort heureusement, des progrès considérables ont été effectués au cours de ces dernières années grâce au dépistage systématique de la vasculopathie par la pratique du doppler transcrânien à mettre en place dès la 2ème année de vie: cette technique permet le dépistage des patients à risque chez lesquels un programme transfusionnel prévient efficacement la survenue des AVC.

 

  1. En cas de douleurs intenses ou prolongées > 48h

La crise douloureuse osseuse simple sera d’abord traitée au domicile par les mesures associant hydratation orale et  antalgiques : paracétamol, ibuprofène, codéine. Par contre, l’hospitalisation s’impose en cas de douleur très intense d’emblée ou persistante > 48h ou bien sûr de fièvre associée ou de toux ou douleur thoracique faisant craindre la complication secondaire redoutée qu’est le syndrome thoracique aigu

Les crises douloureuses abdominales doivent être systématiquement adressées aux urgences pour recherche d’éventuelles complications : cholécystite, pancréatite…. Et  pour surveillance du fait du risque important de syndrome thoracique secondaire

De même les crises douloureuses thoraciques imposent l’hospitalisation

 


    QUELLE EST LA PRISE EN CHARGE DE L’ENFANT DREPANOCYTAIRE ?

    Françoise Bernaudin

     

    SOMMAIRE

    1.      Traitement standard pour tous

    2.     Quelles sont les Thérapeutiques intensives ? Quelles en sont les indications ?

    a)      Programme transfusionnel au long cours

    b)      Hydroxyurée (HU) : Hydréa

    c) L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques


    3.
    Références

    4. Les échanges transfusionnels : vidéo du centre hospitalier intercommunal de Créteil.


     

     

    1.    Traitement standard pour tous

     

    Les enfants drépanocytaires reçoivent en traitement de fond la prophylaxie antipneumococcique dès l’âge de 2 mois par Oracilline : 50000 à 100000 U/Kg en 2 prises (consensuel jusqu’à 5 ans mais recommandé au delà, le risque allant en diminuant avec l’âge avec l’apparition des anticorps mais ne disparaissant jamais…) et la vaccination par le Prévenar. Par contre, c’est le Pneumo 23 qui sera fait à 2 ans puis tous les 3 ans. L’hémolyse chronique entraîne une érythropoïèse compensatrice qui nécessite des besoins accrus en folates (prescrire 1cp de Foldine/j, absence de risque de surdosage). La supplémentation en Zinc améliore la trophicité et les défenses immunitaires. Les parents doivent disposer au domicile d’une prescription d’antalgiques (paracétamol, nureflex, codéine).

     

    La surveillance comprendra la recherche d’un déficit en G6PD éventuel, l’établissement du groupe phénotypé étendu, le recueil des données sanguines basales après l’âge de 12-18 mois (après diminution du taux d’HbF), à distance d’une CVO et d’une transfusion éventuelle. Le Doppler transcrânien sera fait une fois par an dès l’âge de 12-18 mois dans les formes SS et Sb0 et de façon trimestrielle en cas d’anomalie. Il est conseillé de faire l’échographie abdominale à la recherche de lithiases vésiculaires annuellement dès l’âge de 3 ans et d’envisager la cholécystectomie dès confirmation des lithiases. La recherche de rétinopathie est conseillée dès l’âge de 5 ans dans les formes SC et Sb+ et après 10 ans dans les formes SS et Sb0. De même, il faut savoir que les patients SC et Sb+ sont plus à risque d’ostéonécrose avasculaire des têtes humérales et fémorales que les patients SS et Sb0.

     

    2.    Quelles sont les Thérapeutiques intensives ? Quelles en sont les indications ?

     

    Avant de considérer le recours à des thérapeutiques intensives, il conviendra toujours, chez un enfant faisant de nombreuses CVO de s’assurer qu’il ne présente pas d’obstruction de la filière naso-pharyngée pouvant favoriser leur survenue et l’on n’hésitera pas à réaliser adénoïdectomie et amygdalectomie si nécessaires après préparation pré-anesthésique. De même l’éventuel terrain atopique sera traité. Les mesures simples préventives des CVO seront réexpliquées : boissons abondantes, éviter les écarts de température et les efforts physiques intenses, contre-indiquer la compétition, le sprint et l’endurance, encourager à l’éducation physique modérée, contre-indiquer l’apnée, les séjours en altitude > 1500m et expliquer l’éventuel danger d’un voyage en avion.

     

    Les traitements intensifs dont on dispose actuellement dans la drépanocytose sont le programme transfusionnel au long cours, l’hydroxyurée et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (SCT).

     

    a)     Programme transfusionnel au long cours

     

    Il consiste à maintenir le taux d’HbS < 40% ou < 30% selon les indications par un apport transfusionnel mensuel ou mieux par des échanges manuels ou par machine qui permettent de retarder la surcharge en fer problématique, imposant à long terme, un traitement chélateur par Desféral SC à la pompe nocturne, très astreignant. Ce programme s’impose chez les enfants ayant fait un AVC surtout si celui-ci est en rapport avec une vasculopathie proximale confirmée par DTC et angio-MR voire artériographie. En dehors de cette indication, un programme de quelques mois peut être indiqué pour encadrer les interventions orthopédiques, guérir d’ostéomyélites, attendre l’âge de la splénectomie pour un nourrisson ayant fait des séquestrations spléniques, mettre à l’abri des CVO pour une période intensive d’examens importants…. le maintien strict du taux de l’Hb < 40% permettant d’empêcher très efficacement la survenue des crises.

    PrOTOCOLE THERAPEUTIQUE EN CAS DE DTC PATHOLOGIQUE

     

    Premières transfusions

     

    La première transfusion sera effectuée dès la mise en évidence d’un DTC pathologique  après un contrôle de la NFS avec réticulocytes, du bilan ferrique (Fer, CTF, ferritine) et des RAI.

     

    Recommandations pour la transfusion :

     

    Les patients transfusés auront bien sûr été vaccinés au préalable par le vaccin de l’hépatite B avec contrôle de la sérologie.  Ils auront un contrôle des RAI, une NFS et une électrophorèse de l’hémoglobine avant chaque transfusion et des sérologies virales (CMV, HIV, HTLV) tous les 3 mois

    Il faudra veiller à ne pas augmenter l’hyperviscosité chez ces patients mais un échange avec saignée initiale n’est pas recommandé de première intention chez ces patients suspects de sténose et chez lesquels toute accentuation de l’anémie pourrait favoriser la survenue d’un AVC. Le but est d’abaisser progressivement et de maintenir le taux d’HbS en dessous de 30% sans augmenter l’hyperviscosité. Le schéma transfusionnel recommandé sera de transfuser à 2 semaines d’intervalle au début jusqu’à l’obtention d’un taux d’HbS < 30% puis toutes les 3 à 4 semaines de façon à maintenir en permanence ce taux en dessous de 30%. Le but sera également de maintenir le taux d’Hb entre 9 et 11g/dl

    15 ml/kg en cas d’Hb < 9g/dl

    12 ml/kg en cas d’Hb comprise entre 9 et 9.5g/dl

    10 ml/kg en cas d’Hb comprise entre 9.5 et 10g/dl

    repousser d’une semaine la transfusion en cas d’Hb > 10g/dl

    Un rendez-vous de contrôle à 3 mois par DTC sera organisé ainsi qu’une demande d’IRM/ARM

     

    Contrôle à 3 mois

     

    Le DTC sera contrôlé après 3 mois de programme transfusionnel et l’IRM/ARM effectuée : Les patients ayant des sténoses à l’ARM et ceux gardant des vitesses pathologiques seront mis sur un programme transfusionnel à long terme et un donneur familial génoidentique sera recherché.

    Pour ceux dont les vitesses se seront normalisées sous programme transfusionnel et n’ayant pas de sténose à l’ARM, un passage à l’hydrea peut être proposé.

     

     

    b)    Hydroxyurée (HU) : Hydréa

     

    Nous disposons maintenant d’un recul de 10 ans d’expérience dans la drépanocytose et cela fait partie des progrès majeurs accomplis dans la prise en charge de cette pathologie. Ce traitement oral agit dans la drépanocytose en stimulant de nouveau la fabrication de l’HbF, dont la présence dans le globule rouge a pour effet de diminuer très activement la polymérisation de l’HbS : ceci entraîne une diminution de l’hémolyse et une amélioration de l’anémie associée à une diminution des leucocytes et des plaquettes, bénéfique pour la rhéologie sanguine. Une étude américaine randomisée vs placebo a montré une réduction de 50% du nombre de CVO, de STA et des besoins transfusionnels. L’introduction progressive en 2 à 3 mois jusqu’à la dose habituelle utilisée en France de 160 mg/kg/sem (environ 23 mg/kg/j) permet d’éviter la myélotoxicité et d’améliorer la plupart des patients. Si sa bonne tolérance à court et moyen terme est certaine, il persiste des doutes quant à son innocuité à très long terme chez l’enfant : en effet, dans des maladies préleucémiques telles que la polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle, l’hydréa augmente le risque de transformation et d’apparition d’une délétion 17p ; par contre, dans la drépanocytose où l’hydréa est utilisée depuis 10 ans, un seul cas de leucémie semblant imputable à l’hydréa a été rapporté jusqu’à maintenant .  Ce risque éventuel leucémogène et son éventuel risque gonadique en limitent les indications : on le réserve aux patients faisant de nombreuses CVO (>3/an pendant au mois 2 années) et/ou STA ou dont l’anémie est très sévère < 7g . Le résultat est extrêmement variable d’un patient à l’autre, certains ayant la vie réellement transformée favorablement avec le plus souvent des taux d’HbF>25% tandis que d’autres sont simplement améliorés et que d’autres, heureusement rares, n’en tirent aucun bénéfice. Ce traitement doit être réservé en principe aux enfants de plus de 4 ans et est en tout cas contre-indiqué avant l’âge de 2 ans.


     

    c) L’allogreffe de cellules souches hématopoïétique s (SCT)

    Il s’agit du seul traitement potentiellement curateur, permettant d’espérer le remplacement pour la vie de toutes les cellules hématopoïétiques par celles du donneur. A ce jour, plus de 250 greffes ont été réalisées dans le monde dont 100 en France à partir d’un donneur familial HLA identique de la fratrie AA ou AS. Dans une fratrie, la chance d’être identique est de 25% pour chaque frère ou sœur. Le greffon peut être soit la moelle osseuse recueillie par ponction sous anesthésie générale ou le sang placentaire.
    Ce traitement lourd nécessite une hospitalisation de 6 semaines en moyenne en centre de greffe et un suivi étroit d’une année. Les résultats se sont considérablement améliorés au cours des dernières années avec, depuis 2000 un espoir de guérison de 95%.
    Les échecs sont liés au risque de rejet mais surtout à la GVH (réaction du greffon contre l’hôte) qui impose d’alourdir les traitements immunosuppresseurs exposant à un risque infectieux. Le risque de rejet n’est actuellement que de 2% et aboutit au retour à la maladie antérieure. Néanmoins, la symptomatologie est souvent longtemps améliorée grâce à l’expression d’un taux élevé d’HbF observé en post-greffe. Le risque de GVH est significativement lié à l’âge et d’autant plus élevé que le receveur est plus âgé ce qui doit inciter à une proposition précoce de la greffe.
    Ce traitement est envisagé lorsque la maladie elle-même expose à un risque jugé supérieur à long terme. En plus de la correction sanguine avec obtention d’un profil électrophorétique de l ‘hémoglobine identique à celle du donneur AA, AS ou A/Thal, la greffe permet une amélioration de plusieurs atteintes organiques préexistant à la greffe : une amélioration indiscutable de la fonction splénique, la prévention des récidives d’AVC et la disparition complète des crises vaso-occlusives et STA. En dehors du risque vital de 3% environ, l’inconvénient principal est son risque gonadique qui encourage la cryopréservation ovarienne prégreffe. Les greffes de sangs placentaires sont très intéressantes dans cette indication car elles exposent à un risque de GVH significativement moindre.

    Enfin, la thérapie génique réalisée jusqu’à maintenant avec succès chez la souris, intègre dans les érythroblastes, grâce à des vecteurs rétroviraux, un gène codant pour une ?-globine humaine modifiée « antidrépanocytaire » et inhibant suffisamment la polymérisation de l’HbS. Le premier essai humain vient de démarrer en France.


    EN PRATIQUE

    Avant de considérer le recours à des thérapeutiques intensives, il conviendra toujours, chez un enfant faisant de nombreuses CVO de s’assurer qu’il ne présente pas d’obstruction de la filière naso-pharyngée pouvant favoriser leur survenue et l’on n’hésitera pas à réaliser une saturométrie nocturne puis une adénoïdectomie et amygdalectomie si nécessaires après préparation pré-anesthésique. De même l’éventuel terrain atopique sera traité. Les mesures simples préventives des CVO seront réexpliquées : boissons abondantes, évitement des écarts de température et des efforts physiques intenses : seront contre-indiqués la compétition, le sprint , l’endurance, par contre l’éducation physique modérée sera encouragée. Il faut également contre-indiquer l’apnée, les séjours en altitude au dessus de 1500m et expliquer l’éventuel danger d’un voyage en avion.
    L’Hydréa sera proposé aux enfants de plus de 3 à 4 ans ayant fait au moins 3 CVO / an ou ayant fait 2 STA en rapport avec la drépanocytose (à l’exclusion des pneumonies). L’efficacité de ce traitement ne sera apprécié qu’après un minimum de 6 mois de traitement. En cas d’échec se manifestant par la persistance de CVO et/ou STA fréquentes, une augmentation de dose sera proposée jusqu’à un maximum de 30 mg/kg/j ou jusqu’à la dose maximale tolérée. La numération formule sanguine devra être régulièrement surveillée ainsi que la réponse en HbF et le bilan hépatique. Tout échec total ou partiel sur la fréquence des crises ou l’apparition d’ostéonécroses (fréquentes dans notre expérience) devra faire poser l’indication d’un programme transfusionnel visant à maintenir le taux d’HBS < 40% dont l’efficacité est constante et rechercher un éventuel donneur dans la fratrie. Certaines circonstances telles que les périodes d’examen important tels que le Baccalauréat ou le BEP peuvent faire discuter chez les patients très symptomatiques la mise en route d’un programme encadrant ces périodes de stress.


    Figure
    Cette figure montre notre expérience concernant la cohorte des 242 enfants drépanocytaires dépistés en néonatal et suivis au Centre Intercommunal de Créteil depuis 1988 et la probabilité d’intensification par Programme Transfusionnel (figure 1), Hydréa (figure 2) ou Greffe (figure 3) estimée par la méthode de Kaplan-Meier.

    CONCLUSION

    Le dépistage néonatal ciblé, généralisé à la France entière permet une prise en charge précoce de la prévention anti-pneumococcique, l’éducation parentale et la mise en route d’une surveillance systématique spécialisée permettant la détection des formes sévères pouvant justifier de thérapeutiques plus intensives. Une bonne coordination interdisciplinaire est indispensable ainsi qu’une collaboration étroite entre les pédiatres hospitaliers de proximité et les centres de référence dans la prise en charge de cette pathologie de façon d’une part, à agir au plus vite en cas d’urgence infectieuse et d’autre part, à tenir les parents parfaitement informés des progrès récents survenus dans la prise en charge et la prévention. La vasculopathie des gros vaisseaux relève des programmes transfusionnels tandis que l’Hydréa doit être proposé aux enfants faisant de nombreuses crises vaso-occlusives. Les chances de guérison offertes par la greffe étant maximales avant l’âge de 15 ans, il faut savoir évoquer cette possibilité dans l’enfance, rechercher les donneurs éventuels, encourager la cryopréservation des sangs placentaires de la fratrie à venir.

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    La greffe pour la drépanocytose,

    Comment ça marche ?

     

    Principe :

     

    • La moelle osseuse est une usine qui produit en permanence les globules du sang par millions.
    • Chez les drépanocytaires elle produit des globules rouges anormaux (contenant de l’hémoglobine S)
    • En remplaçant la moelle malade par la moelle normale du donneur, la greffe guérit donc la maladie.
    • Plus de 90% des enfants greffés pour drépanocytose sont donc définitivement guéris !

     

    En pratique :

     

    • La première étape est de trouver un donneur compatible parmi les frères et sœurs du patient, en leur faisant une simple prise de sang pour déterminer un groupe sanguin spécial (appelé « HLA »).
    • Ensuite, le patient est hospitalisé et reçoit un traitement préparatoire (conditionnement) à la greffe.
    • Le jour de la greffe, la moelle du donneur est prélevée sous anesthésie... Le donneur ne sent rien et peut quitter l’hôpital dès le lendemain.
    • La moelle est transfusée au patient et il faut environ 3 semaines pour qu’elle se mette en marche : pendant cette période d’aplasie en chambre stérilele malade est fragile et doit être protégé contre les infections.
    • Environ un mois après la greffe le malade peut quitter l’hôpital : il sera encore surveillé de très près en hôpital de jour mais peut reprendre l’école en général à 4 mois.
    • Au bout d’un an environ le patient a retrouvé des défenses normales, et n’a plus de traitement particulier en dehors de l’Oracilline.
    • Après la greffe, les patients (et leurs familles !) ont une qualité de vie strictement normale et le sentiment d’une véritable « libération » par rapport aux contraintes qu’imposaient la maladie.

     

    Pourquoi très peu de drépanocytaires reçoivent-ils une greffe ?

     

    • Le principal problème est que seulement environ 25% des patients ont un donneur HLA-identique dans leur famille. Pour les autres, qui sont la majorité des patients, de nouvelles techniques de greffe (greffe parentale, thérapie génique...etc) sont en cours de mise au point et apportent un espoir de guérison pour tous dans un proche avenir.
    • Le problème du rejet de la greffe ne se pose pas pour la greffe de moelle avec donneur familial identique. Par contre une réaction du greffon contre le corps du patient (ou GVH pour « Graft vs Host »), bien que rare chez l’enfant, est possible. Ce risque (plus fréquent chez l’adulte au cours des greffes pour leucémies) a contribué à donner de la greffe une image effrayante (injustifiée!) pour les équipes soignantes et les patients.
    • Enfin, le retentissement du traitement préparatoire à la greffe sur la fertilité était un problème mais les techniques modernes de congélation de sperme ou de fragments ovariens permettent d’en limiter le risque.

     

    Au total, il est parfaitement clair que l’étude du HLA des familles de drépanocytaires devrait être réalisée plus souvent .Ceci permettra de proposer la greffe, actuellement le seul traitement curatif de la maladie, à un plus grand nombre de patients.

     

    Article reproduit avec l'autorisation du site DREPAGREFFE

     

     

    Article : " La greffe dans la drépanocytose Cliquez

    Par Françoise Bernaudin et Nathalie Dhédin pour la revue Hématologie, 2016

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