Quand hospitaliser un drépanocytaire
Prise en charge d'un enfant drépanocytaire
Informations aux parents sur la greffe de moelle
Quand hospitaliser un enfant drépanocytaire ?
2. Quand
hospitaliser un enfant drépanocytaire ?
b. En cas de
gastro-entérite aigue
d. En cas
d’accentuation nette de l’anémie
e. Devant un
accident neurologique
f. En cas de
douleurs intenses ou prolongées > 48h
1.
Situation du
problème
La
drépanocytose est actuellement la maladie génétique la plus fréquemment
dépistée en France : 300 enfants atteints de syndrome drépanocytaire
majeur (SS, SC ou Sbthal) naissent chaque année dont 170 environ en Ile de
France. La mutation ponctuelle du gène b est responsable du
remplacement de l’hémoglobine normale A (a2b2) par l’hémoglobine S (a2bS2)
qui a pour particularité de polymériser en cas d’hypoxie, d’acidose et de
déshydratation. Ceci rigidifie le globule rouge qui se déforme en
« faucille » et obstrue les petits vaisseaux : ce phénomène
explique les crises douloureuses générées par l’hypoxie tissulaire. La rate qui
possède les vaisseaux les plus petits est particulièrement le siège
d’obstructions vasculaires à l’origine des crises de « séquestration
splénique » et de l’asplénie fonctionnelle progressive qui s’installe dès
les premiers mois de vie et explique le risque infectieux majeur chez ces
enfants vis à vis en particulier des germes encapsulés tels que les
Pneumocoques, l’Hémophilus mais aussi les Salmonelles.
L’expérience
a montré que chez ces enfants avec asplénie fonctionnelle et défaut de la voie
alterne du complément, il convenait de ne pas se « fier à leur bonne
mine » et que seule une attitude systématique permettait d’éviter les
catastrophes. Les mesures préventives que sont la vaccination anti-pneumoccique
par Prévenar puis Pneumo 23 et la pénicillinothérapie orale bien
qu’indispensables ne préviennent pas complètement le risque des pneumococcies
foudroyantes.
Aussi,
tout enfant drépanocytaire fébrile > 38°5 doit être adressé aux urgences
hospitalières pour y être examiné, prélevé (Hémoculture, bilan sanguin…) et
traité par antibiothérapie IV (Ceftriaxone) et surveillé au minimum 3h après
antibiothérapie (recommandations ANAES 1-2005).
Il
devra être ensuite gardé en hospitalisation en présence d’un seul des critères
suivants : âge < 3 ans, altération EG, fièvre > 40°, foyer
radiologique pulmonaire, SaO2 < 95%, hyperleucocytose > 30000/ml,
leucopénie < 5000, thrombopénie < 150000 plaquettes, Hb< 6g/dl.
Ceux
n’ayant aucun de ces critères pourront éventuellement retourner au domicile
mais être revus aux urgences le lendemain pour un nouveau bilan et y recevoir
une 2ème injection de Ceftriaxone
L’association
diarrhée-vomissements risquant chez le drépanocytaire par le biais de la
déshydratation de déclencher des phénomènes vaso-occlusifs graves doit faire
entreprendre facilement une réhydratation IV.
L’hypoxie
étant le facteur déclenchant principal des complications, les enfants
drépanocytaires atteints de pneumopathies devront être hospitalisés pour
surveillance, antibiothérapie (amoxicilline ou ceftriaxone et macrolides) et
oxygénothérapie adaptées. L’indication éventuelle d’une transfusion ou d’un
échange devront être discutés
L’anémie
chronique du drépanocytaire de 7-8g/dl est bien supportée mais il convient de
savoir détecter les accentuations de l’anémie < 6g/dl nécessitant une
hospitalisation pour transfusion. Chez ces enfants de peau noire, il faut être
très attentifs à la couleur des conjonctives et savoir craindre l’anémie devant
une apathie, une anorexie….Le bon réflexe est alors de palper la rate, une
augmentation de volume de celle-ci devant faire évoquer la crise de
séquestration splénique +++ qui est une urgence vitale et impose une
transfusion. Une 2ème cause d’accentuation de l’anémie est liée à l’infection
à Parvovirus par l’érythroblastopénie de 8 jours qu’elle entraîne. Enfin
une accentuation de l’hémolyse peut être observée à tout moment chez le
drépanocytaire en « crise » et nécessiter en cas de déglobulisation
de 2g/dl environ une transfusion.
10
à 15% des enfants drépanocytaires SS sont à risque de vasculopathie cérébrale
des gros vaisseaux pouvant être responsable de la survenue d’accidents
vasculaires cérébraux cliniques se manifestant par une hémiparésie ou une aphasie associées ou non à des
convulsions. Ce risque concerne tout particulièrement les jeunes enfants de 3 à
8 ans. Ces accidents vasculaires cérébraux imposent bien évidemment
l’hospitalisation en urgence pour effectuer un bilan étiologique urgent
(scanner pour éliminer un accident hémorragique nécessitant un éventuel
traitement neurochirurgical) et un traitement par transfusion/échange visant à
abaisser le taux d’HbS < 30%.
Fort
heureusement, des progrès considérables ont été effectués au cours de ces
dernières années grâce au dépistage systématique de la vasculopathie par la
pratique du doppler transcrânien à mettre en place dès la 2ème année de vie: cette technique permet le dépistage des patients à risque chez
lesquels un programme transfusionnel prévient efficacement la survenue des AVC.
La
crise douloureuse osseuse simple sera d’abord traitée au domicile par les mesures
associant hydratation orale et antalgiques : paracétamol, ibuprofène, codéine. Par contre,
l’hospitalisation s’impose en cas de douleur très intense d’emblée ou
persistante > 48h ou bien sûr de fièvre associée ou de toux ou douleur
thoracique faisant craindre la complication secondaire redoutée qu’est le
syndrome thoracique aigu
Les
crises douloureuses abdominales doivent être systématiquement adressées aux
urgences pour recherche d’éventuelles complications : cholécystite,
pancréatite…. Et pour surveillance du
fait du risque important de syndrome thoracique secondaire
De
même les crises douloureuses thoraciques imposent l’hospitalisation
- La moelle osseuse est une usine qui produit en permanence les globules du sang par millions.
- Chez les drépanocytaires elle produit des globules rouges anormaux (contenant de l’hémoglobine S)
- En remplaçant la moelle malade par la moelle normale du donneur, la greffe guérit donc la maladie.
- Plus de 90% des enfants greffés pour drépanocytose sont donc définitivement guéris !
- La première étape est de trouver un donneur compatible parmi les frères et sœurs du patient, en leur faisant une simple prise de sang pour déterminer un groupe sanguin spécial (appelé « HLA »).
- Ensuite, le patient est hospitalisé et reçoit un traitement préparatoire (conditionnement) à la greffe.
- Le jour de la greffe, la moelle du donneur est prélevée sous anesthésie... Le donneur ne sent rien et peut quitter l’hôpital dès le lendemain.
- La moelle est transfusée au patient et il faut environ 3 semaines pour qu’elle se mette en marche : pendant cette période d’aplasie en chambre stérile, le malade est fragile et doit être protégé contre les infections.
- Environ un mois après la greffe le malade peut quitter l’hôpital : il sera encore surveillé de très près en hôpital de jour mais peut reprendre l’école en général à 4 mois.
- Au bout d’un an environ le patient a retrouvé des défenses normales, et n’a plus de traitement particulier en dehors de l’Oracilline.
- Après la greffe, les patients (et leurs familles !) ont une qualité de vie strictement normale et le sentiment d’une véritable « libération » par rapport aux contraintes qu’imposaient la maladie.
- Le principal problème est que seulement environ 25% des patients ont un donneur HLA-identique dans leur famille. Pour les autres, qui sont la majorité des patients, de nouvelles techniques de greffe (greffe parentale, thérapie génique...etc) sont en cours de mise au point et apportent un espoir de guérison pour tous dans un proche avenir.
- Le problème du rejet de la greffe ne se pose pas pour la greffe de moelle avec donneur familial identique. Par contre une réaction du greffon contre le corps du patient (ou GVH pour « Graft vs Host »), bien que rare chez l’enfant, est possible. Ce risque (plus fréquent chez l’adulte au cours des greffes pour leucémies) a contribué à donner de la greffe une image effrayante (injustifiée!) pour les équipes soignantes et les patients.
- Enfin, le retentissement du traitement préparatoire à la greffe sur la fertilité était un problème mais les techniques modernes de congélation de sperme ou de fragments ovariens permettent d’en limiter le risque.
QUELLE EST
Françoise
Bernaudin
SOMMAIRE
1. Traitement
standard pour tous
2. Quelles
sont les Thérapeutiques intensives ? Quelles en sont les
indications ?
a) Programme
transfusionnel au long cours
1.
Traitement standard pour tous
Les enfants
drépanocytaires reçoivent en traitement de fond la prophylaxie
antipneumococcique dès l’âge de 2 mois par Oracilline : 50000 à 100000
U/Kg en 2 prises (consensuel jusqu’à 5 ans mais recommandé au delà, le risque
allant en diminuant avec l’âge avec l’apparition des anticorps mais ne
disparaissant jamais…) et la vaccination par le Prévenar. Par contre, c’est le
Pneumo 23 qui sera fait à 2 ans puis tous les 3 ans. L’hémolyse chronique
entraîne une érythropoïèse compensatrice qui nécessite des besoins accrus en
folates (prescrire 1cp de Foldine/j, absence de risque de surdosage). La
supplémentation en Zinc améliore la trophicité et les défenses immunitaires.
Les parents doivent disposer au domicile d’une prescription d’antalgiques
(paracétamol, nureflex, codéine).
La surveillance
comprendra la recherche d’un déficit en G6PD éventuel, l’établissement du
groupe phénotypé étendu, le recueil des données sanguines basales après l’âge
de 12-18 mois (après diminution du taux d’HbF), à distance d’une CVO et d’une
transfusion éventuelle. Le Doppler transcrânien sera fait une fois par an dès
l’âge de 12-18 mois dans les formes SS et Sb0 et de façon trimestrielle en cas
d’anomalie. Il est conseillé de faire l’échographie abdominale à la recherche
de lithiases vésiculaires annuellement dès l’âge de 3 ans et d’envisager la
cholécystectomie dès confirmation des lithiases. La recherche de rétinopathie
est conseillée dès l’âge de 5 ans dans les formes SC et Sb+ et après 10 ans dans les formes SS et Sb0. De même, il faut savoir que les patients
SC et Sb+ sont plus à
risque d’ostéonécrose avasculaire des têtes humérales et fémorales que les
patients SS et Sb0.
2.
Quelles sont les Thérapeutiques
intensives ? Quelles en sont les indications ?
Avant de
considérer le recours à des thérapeutiques intensives, il conviendra toujours,
chez un enfant faisant de nombreuses CVO de s’assurer qu’il ne présente pas
d’obstruction de la filière naso-pharyngée pouvant favoriser leur survenue et
l’on n’hésitera pas à réaliser adénoïdectomie et amygdalectomie si nécessaires
après préparation pré-anesthésique. De même l’éventuel terrain atopique sera
traité. Les mesures simples préventives des CVO seront réexpliquées :
boissons abondantes, éviter les écarts de température et les efforts physiques
intenses, contre-indiquer la compétition, le sprint et l’endurance, encourager
à l’éducation physique modérée, contre-indiquer l’apnée, les séjours en
altitude > 1500m et expliquer l’éventuel danger d’un voyage en avion.
Les traitements
intensifs dont on dispose actuellement dans
a)
Programme transfusionnel au
long cours
Il
consiste à maintenir le taux d’HbS < 40% ou < 30% selon les indications
par un apport transfusionnel mensuel ou mieux par des échanges manuels ou par
machine qui permettent de retarder la surcharge en fer problématique, imposant
à long terme, un traitement chélateur par Desféral SC à la pompe nocturne, très
astreignant. Ce programme s’impose chez les enfants ayant fait un AVC surtout
si celui-ci est en rapport avec une vasculopathie proximale confirmée par DTC
et angio-MR voire artériographie. En dehors de cette indication, un programme
de quelques mois peut être indiqué pour encadrer les interventions
orthopédiques, guérir d’ostéomyélites, attendre l’âge de la splénectomie pour
un nourrisson ayant fait des séquestrations spléniques, mettre à l’abri des CVO
pour une période intensive d’examens importants…. le maintien strict du taux de
l’Hb < 40% permettant d’empêcher très efficacement la survenue des crises.
La première transfusion sera effectuée dès
la mise en évidence d’un DTC pathologique après un contrôle de
Recommandations pour la transfusion :
Les patients transfusés auront bien sûr été
vaccinés au préalable par le vaccin de l’hépatite B avec contrôle de la
sérologie. Ils auront un contrôle des
RAI, une NFS et une électrophorèse de l’hémoglobine avant chaque transfusion et
des sérologies virales (CMV, HIV, HTLV) tous les 3 mois
Il faudra veiller à ne pas augmenter
l’hyperviscosité chez ces patients mais un échange avec saignée initiale n’est
pas recommandé de première intention chez ces patients suspects de sténose et
chez lesquels toute accentuation de l’anémie pourrait favoriser la survenue
d’un AVC. Le but est d’abaisser progressivement et de maintenir le taux d’HbS
en dessous de 30% sans augmenter l’hyperviscosité. Le schéma transfusionnel
recommandé sera de transfuser à 2 semaines d’intervalle au début jusqu’à
l’obtention d’un taux d’HbS < 30% puis toutes les 3 à 4 semaines de façon à
maintenir en permanence ce taux en dessous de 30%. Le but sera également de
maintenir le taux d’Hb entre 9 et 11g/dl
15 ml/kg en cas d’Hb < 9g/dl
12 ml/kg en cas d’Hb comprise entre 9 et
9.5g/dl
10 ml/kg en cas
d’Hb comprise entre 9.5 et 10g/dl
repousser d’une semaine la transfusion en
cas d’Hb > 10g/dl
Un rendez-vous de contrôle à 3 mois par DTC
sera organisé ainsi qu’une demande d’IRM/ARM
Le DTC sera contrôlé après 3 mois de programme
transfusionnel et l’IRM/ARM effectuée : Les
patients ayant des sténoses à l’ARM et ceux gardant des vitesses pathologiques
seront mis sur un programme transfusionnel à long terme et un donneur familial
génoidentique sera recherché.
Pour ceux dont les vitesses se seront normalisées
sous programme transfusionnel et n’ayant pas de sténose à l’ARM, un passage
à l’hydrea peut être proposé.
Nous disposons maintenant
d’un recul de 10 ans d’expérience dans la drépanocytose et cela fait partie
des progrès majeurs accomplis dans la prise en charge de cette pathologie.
Ce traitement oral agit dans la drépanocytose en stimulant de nouveau la fabrication
de l’HbF, dont la présence dans le globule rouge a pour effet de diminuer
très activement la polymérisation de l’HbS : ceci entraîne une diminution
de l’hémolyse et une amélioration de l’anémie associée à une diminution des
leucocytes et des plaquettes, bénéfique pour la rhéologie sanguine. Une étude
américaine randomisée vs placebo a montré une réduction de 50% du nombre de
CVO, de STA et des besoins transfusionnels. L’introduction progressive en
2 à 3 mois jusqu’à la dose habituelle utilisée en France de 160 mg/kg/sem
(environ 23 mg/kg/j) permet d’éviter la myélotoxicité et d’améliorer la plupart
des patients. Si sa bonne tolérance à court et moyen terme est certaine, il
persiste des doutes quant à son innocuité à très long terme chez l’enfant :
en effet, dans des maladies préleucémiques telles que la polyglobulie de Vaquez
et la thrombocytémie essentielle, l’hydréa augmente le risque de transformation
et d’apparition d’une délétion 17p ; par contre, dans la drépanocytose
où l’hydréa est utilisée depuis 10 ans, un seul cas de leucémie semblant imputable
à l’hydréa a été rapporté jusqu’à maintenant . Ce risque éventuel leucémogène et son éventuel
risque gonadique en limitent les indications : on le réserve aux patients
faisant de nombreuses CVO (>3/an pendant au mois 2 années) et/ou STA ou
dont l’anémie est très sévère < 7g . Le résultat est extrêmement variable
d’un patient à l’autre, certains ayant la vie réellement transformée favorablement
avec le plus souvent des taux d’HbF>25% tandis que d’autres sont simplement
améliorés et que d’autres, heureusement rares, n’en tirent aucun bénéfice.
Ce traitement doit être réservé en principe aux enfants de plus de 4 ans et
est en tout cas contre-indiqué avant l’âge de 2 ans.
Il s’agit du seul traitement potentiellement
curateur, permettant d’espérer le remplacement pour la vie de
toutes les cellules hématopoïétiques par celles du donneur.
A ce jour, plus de 250 greffes ont été réalisées
dans le monde dont 100 en France à partir d’un donneur familial
HLA identique de la fratrie AA ou AS. Dans une fratrie, la chance d’être
identique est de 25% pour chaque frère ou sœur. Le greffon peut
être soit la moelle osseuse recueillie par ponction sous anesthésie
générale ou le sang placentaire.
Ce traitement lourd nécessite une hospitalisation de 6 semaines en
moyenne en centre de greffe et un suivi étroit d’une année.
Les résultats se sont considérablement améliorés
au cours des dernières années avec, depuis 2000 un espoir de
guérison de 95%.
Les échecs sont liés au risque de rejet mais surtout à
la GVH (réaction du greffon contre l’hôte) qui impose d’alourdir
les traitements immunosuppresseurs exposant à un risque infectieux.
Le risque de rejet n’est actuellement que de 2% et aboutit au retour
à la maladie antérieure. Néanmoins, la symptomatologie
est souvent longtemps améliorée grâce à l’expression
d’un taux élevé d’HbF observé en post-greffe.
Le risque de GVH est significativement lié à l’âge
et d’autant plus élevé que le receveur est plus âgé
ce qui doit inciter à une proposition précoce de la greffe.
Ce traitement est envisagé lorsque la maladie elle-même expose
à un risque jugé supérieur à long terme. En plus
de la correction sanguine avec obtention d’un profil électrophorétique
de l ‘hémoglobine identique à celle du donneur AA, AS
ou A/Thal, la greffe permet une amélioration de plusieurs atteintes
organiques préexistant à la greffe : une amélioration
indiscutable de la fonction splénique, la prévention des récidives
d’AVC et la disparition complète des crises vaso-occlusives et
STA. En dehors du risque vital de 3% environ, l’inconvénient
principal est son risque gonadique qui encourage la cryopréservation
ovarienne prégreffe. Les greffes de sangs placentaires sont très
intéressantes dans cette indication car elles exposent à un
risque de GVH significativement moindre.
Enfin, la thérapie génique réalisée jusqu’à maintenant avec succès chez la souris, intègre dans les érythroblastes, grâce à des vecteurs rétroviraux, un gène codant pour une ?-globine humaine modifiée « antidrépanocytaire » et inhibant suffisamment la polymérisation de l’HbS. Le premier essai humain vient de démarrer en France.
EN PRATIQUE
Avant de considérer le recours à
des thérapeutiques intensives, il conviendra toujours, chez un enfant
faisant de nombreuses CVO de s’assurer qu’il ne présente
pas d’obstruction de la filière naso-pharyngée pouvant
favoriser leur survenue et l’on n’hésitera pas à
réaliser une saturométrie nocturne puis une adénoïdectomie
et amygdalectomie si nécessaires après préparation pré-anesthésique.
De même l’éventuel terrain atopique sera traité.
Les mesures simples préventives des CVO seront réexpliquées
: boissons abondantes, évitement des écarts de température
et des efforts physiques intenses : seront contre-indiqués la compétition,
le sprint , l’endurance, par contre l’éducation physique
modérée sera encouragée. Il faut également contre-indiquer
l’apnée, les séjours en altitude au dessus de 1500m et
expliquer l’éventuel danger d’un voyage en avion.
L’Hydréa sera proposé aux enfants de plus de 3 à
4 ans ayant fait au moins 3 CVO / an ou ayant fait 2 STA en rapport avec la
drépanocytose (à l’exclusion des pneumonies). L’efficacité
de ce traitement ne sera apprécié qu’après un minimum
de 6 mois de traitement. En cas d’échec se manifestant par la
persistance de CVO et/ou STA fréquentes, une augmentation de dose sera
proposée jusqu’à un maximum de 30 mg/kg/j ou jusqu’à
la dose maximale tolérée. La numération formule sanguine
devra être régulièrement surveillée ainsi que la
réponse en HbF et le bilan hépatique. Tout échec total
ou partiel sur la fréquence des crises ou l’apparition d’ostéonécroses
(fréquentes dans notre expérience) devra faire poser l’indication
d’un programme transfusionnel visant à maintenir le taux d’HBS
< 40% dont l’efficacité est constante et rechercher un éventuel
donneur dans la fratrie. Certaines circonstances telles que les périodes
d’examen important tels que le Baccalauréat ou le BEP peuvent
faire discuter chez les patients très symptomatiques la mise en route
d’un programme encadrant ces périodes de stress.
Figure
Cette figure montre notre expérience concernant la cohorte des 242
enfants drépanocytaires dépistés en néonatal et
suivis au Centre Intercommunal de Créteil depuis 1988 et la probabilité
d’intensification par Programme Transfusionnel (figure 1), Hydréa
(figure 2) ou Greffe (figure 3) estimée par la méthode de Kaplan-Meier.
CONCLUSION
Le dépistage néonatal ciblé, généralisé à la France entière permet une prise en charge précoce de la prévention anti-pneumococcique, l’éducation parentale et la mise en route d’une surveillance systématique spécialisée permettant la détection des formes sévères pouvant justifier de thérapeutiques plus intensives. Une bonne coordination interdisciplinaire est indispensable ainsi qu’une collaboration étroite entre les pédiatres hospitaliers de proximité et les centres de référence dans la prise en charge de cette pathologie de façon d’une part, à agir au plus vite en cas d’urgence infectieuse et d’autre part, à tenir les parents parfaitement informés des progrès récents survenus dans la prise en charge et la prévention. La vasculopathie des gros vaisseaux relève des programmes transfusionnels tandis que l’Hydréa doit être proposé aux enfants faisant de nombreuses crises vaso-occlusives. Les chances de guérison offertes par la greffe étant maximales avant l’âge de 15 ans, il faut savoir évoquer cette possibilité dans l’enfance, rechercher les donneurs éventuels, encourager la cryopréservation des sangs placentaires de la fratrie à venir.
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La greffe pour la drépanocytose,
Comment ça marche ?
Principe :
En pratique :
Pourquoi très peu de drépanocytaires reçoivent-ils une greffe ?
Au total, il est parfaitement clair que l’étude du HLA des familles de drépanocytaires devrait être réalisée plus souvent .Ceci permettra de proposer la greffe, actuellement le seul traitement curatif de la maladie, à un plus grand nombre de patients.
Article reproduit avec l'autorisation du site DREPAGREFFE
Article : " La greffe dans la drépanocytose Cliquez
Par Françoise Bernaudin et Nathalie Dhédin pour la revue Hématologie, 2016
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